RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A mudança de paradigma, em nível mundial, em relação ao uso medicinal de cannabis e seus respectivos componentes no tratamento da dor é indiscutível nos tempos atuais. Entender o funcionamento do sistema endocanabinoide e sua interação com fármacos já disponíveis no mercado se faz necessário aos profissionais que cuidam de pacientes com dor crônica. O objetivo deste estudo foi mostrar os mecanismos pelos quais os canabinoides atuam, não somente nos receptores CB1 e CB2, mas também em diversos outros receptores, agindo na modulação da dor crônica, bem como incentivar os profissionais da saúde a reconhecerem a necessidade de ampliar o conhecimento acerca desse funcionamento e sinergismo com diversos fármacos para que ocorra o uso seguro da cannabis no tratamento de múltiplas doenças, sobretudo dores crônicas. CONTEÚDO: A ação dos canabinoides no sistema endocanabinoide tem a capacidade de neuro e imunomodulação da transmissão da dor de forma multifatorial e extremamente complexa, atuando simultaneamente em múltiplos alvos, no sistema nervoso periférico, espinhal e supraespinhal. Os mecanismos de analgesia determinados pelos canabinoides incluem a inibição de liberação de neurotransmissores e neuropeptídeos nos terminais nervosos pré-sinápticos, a modulação da excitabilidade neuronal pós-sináptica, a ativação da via inibitória descendente e a redução da inflamação neural. Existe ainda a possibilidade de que a interação dos canabinoides com receptores opioides e serotoninérgicos tenha uma ação amplificadora do efeito analgésico de fármacos pertencentes à classe opioide. CONCLUSÃO: O sistema endocanabinoide desempenha um papel fundamental no controle da dor e na sua fisiopatologia. Espera-se que esse sistema continue a ser estudado para uma melhor compreensão das suas vias de sinalização e metabolismo. É preciso também que se realizem mais ensaios clínicos, de maior dimensão e duração, para compreender até que ponto essa abordagem poderá ser benéfica no tratamento da dor crônica. OBJETIVOS paradigma mundial atuais crônica atuam CB CB2 doenças crônicas CONTEÚDO complexa alvos periférico supraespinhal présinápticos, présinápticos pré sinápticos, sinápticos pré-sinápticos póssináptica, póssináptica pós sináptica, sináptica pós-sináptica neural opioide CONCLUSÃO fisiopatologia Esperase Espera metabolismo clínicos duração

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The change of paradigm in relation to the medical use of cannabis and its components in the treatment of pain is undeniable nowadays. Understanding the functioning of the endocannabinoid system and its interaction with drugs already available on the market is necessary for professionals who care for patients with chronic pain. The aim of this study was to show the mechanisms by which cannabinoids act, not only on CB1 and CB2 receptors, but also on various other receptors, modulating chronic pain, and encourage health professionals to recognize the need to expand the knowledge about its functioning and synergism with several medications so that the safe use of cannabis occurs in the treatment of multiple diseases, especially chronic pain. CONTENTS: The action of cannabinoids on the endocannabinoid system has the ability to neuro and immunomodulate pain transmission in a multifactorial and extremely complex way, acting simultaneously on multiple targets, in the peripheral, spinal and supraspinal nervous system. The analgesia mechanisms determined by cannabinoids include the inhibition of the release of neurotransmitters and neuropeptides in presynaptic nerve terminals, modulation of postsynaptic neuronal excitability, activation of the descending inhibitory pathway and reduction of neural inflammation. There is also the possibility that the interaction of cannabinoids with opioid and serotonergic receptors has an amplifying effect on the analgesic effect of drugs belonging to the opioid class. CONCLUSION: The endocannabinoid system plays a key role in pain control and its pathophysiology. It is expected that this system will continue to be studied for a better understanding of its signaling pathways and metabolism, and also that more clinical trials of greater size and duration will be carried out to understand to what extent this approach can be beneficial in the treatment of chronic pain. OBJECTIVES nowadays act CB diseases CONTENTS way targets peripheral terminals excitability inflammation class CONCLUSION pathophysiology metabolism

SUMMARY OBJECTIVES: To assess the effect of withdrawal of the antiparkinsonian drug regimen administration on patients with PD and its relation to pain. METHODS: The sample included 22 men and 12 women who were candidates for neurosurgery to control motor signs and symptoms treated with L-dopa as a drug, alone or in combination with others (Cholinergic Antagonists; Dopamine Agents). All of them were examined at two different moments, with and without medication, and analyzed for painful symptoms. The Hoehn and Yahr scale was used for functional staging of the disease. Pain intensity was assessed by using the numerical verbal scale. RESULTS: The mean pain intensity among those on medication {2.17±0.39 (SE)} was significantly lower than in the abstinence group {4.2±0.59 (SE), p=0.006, Wilcoxon}, which corresponded to the increase in the total functional staging score from 93 to 111, respectively. CONCLUSION: The interruption of the administration of specific medications in patients with Parkinson’s disease caused, or increased the intensity of, painful discomfort correlated with the intensity of functional impairment. This effect was also observed in women, but it was statistically relevant only for men. The results suggest that pain may be a “red flag” that points to the need for a therapeutic drug review when its presence or worsening is detected.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A fibromialgia é uma síndrome crônica e idiopática, caracterizada por queixa dolorosa de distribuição generalizada, mais prevalente em mulheres. A sua fisiopatologia continua não totalmente esclarecida. Sua cronicidade implica em tratamento exclusivamente sintomático e muitas vezes insatisfatório. A falta de adesão ao tratamento instituído é bastante comum. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre a adesão do tratamento da síndrome fibromiálgica. CONTEÚDO: O conceito de adesão ao tratamento da síndrome fibromiálgica, sua classificação, a identificação das opções de sua mensuração, e a detecção de suas causas são detalhados, revisados e atualizados. CONCLUSÃO: A revisão da literatura referente à adesão ao tratamento da síndrome fibromiálgica mostra um grande contingente de inconformidade de prescrição, em geral predominando a adoção da redução da dose orientada e a interrupção do próprio tratamento, sobre possíveis sobredoses e automedicações. O estudo das causas que levaram à falta de adesão ao tratamento elege as características da própria síndrome como a grande vilã para sua ocorrência; embora, tenham sido também elencados outros fatores associados como a idade do portador da síndrome fibromiálgica, a intensidade da dor, a polifarmácia instituída, a qualidade da relação médico-paciente, e as variáveis socioeconômicas. A qualidade de vida dos pacientes sempre foi maior naqueles cuja adesão e persistência ao tratamento foram maiores. Os índices de qualidade vida dos pacientes podem indicar o nível de comprometimento com a adesão ao tratamento, e vice-versa.

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Fibromyalgia is a chronic and idiopathic syndrome, characterized by a general distributed pain, more prevalent in women. Its pathophysiology remains unclear. Its chronicity implies an exclusively symptomatic treatment, often unsatisfactory. The lack of adherence to the established treatment is quite common. The objective of this study is to present a review of the adherence to the fibromyalgia syndrome treatment. CONTENTS: The concept of adherence to the fibromyalgia syndrome treatment, its classification, the identification of its measurement options, and the detection of its causes are detailed, revised and updated. CONCLUSION: The review of the literature regarding the adherence to the fibromyalgia syndrome treatment points to a large number of nonconformity of prescription, in general with the prevalence of the adoption of the reduction of the recommended dose and the interruption of the treatment, over possible overdoses and self-medication. The study of the causes that led to the non-adherence to the treatment elects the characteristics of the syndrome as the great villain for its occurrence. However, other associated factors such as the age of the subject with fibromyalgia, the intensity of the pain, the established polypharmacy, the quality of the doctor-patient relationship and the socioeconomic variables were also listed. The patient's quality of life was always higher in patients with higher adherence to treatment and persistence. Patients' quality of life indices may indicate the level of commitment to treatment adherence, and vice versa.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A impressionante prevalência de 2% da fibromialgia na população mundial, associada ao sofrimento a ela atribuída, à sua fisiopatologia ainda não integralmente desvendada, ao prognóstico reservado em relação à possibilidade de cura, e, aos resultados insatisfatórios no controle de seus sintomas, mormente os dolorosos; fazem dela um tema preferencial para investigação e estudo. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre os principais tratamentos sugeridos para os portadores de fibromialgia, incluindo alguns emergentes. CONTEÚDO: O tratamento farmacológico da fibromialgia pode ser aplicado em monoterapia ou combinar fármacos, inclusive antidepressivos, relaxantes musculares, anticonvulsivantes, canabinoides, opioides, antagonistas N-metil D-Aspartato, agonistas melatoninérgicos, substâncias peptidérgicas entre outras. Os tratamentos classificados como não farmacológicos incluem a acupuntura, intervenções comportamentais (ou psicocomportamentais), psicológicas (ou psicoterápicas), programas de atividade física, oxigenoterapia hiperbárica, ozonioterapia, estimulação magnética transcraniana, relaxamento muscular com baixas doses de curare por via venosa associado a alongamento e realongamento, entre outros. Os tratamentos são apresentados e situados em relação aos respectivos possíveis mecanismos de ação, evidência científica e graus de recomendação. CONCLUSÃO: O tratamento da fibromialgia é individualizado, e, não propõe sua cura. O objetivo é a redução do sofrimento de seus portadores, a melhora da funcionalidade, e na medida do possível, da autonomia pessoal e da qualidade de vida. A maioria das condutas e recomendações possuem muito em comum, porém não são totalmente congruentes, mostram dinamismo e mudanças à medida em que se acumula conhecimento sobre um assunto sobre o qual o consenso ainda está muito longe de ocorrer.

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Fibromyalgia is a highly relevant theme for research considering its impressive 2% worldwide prevalence, diffuse pain and suffering, largely unknown pathophysiology, scarce odds of cure and, more often than not, poor symptom control. This study aims to review the main options of treatment for fibromyalgia, including some novel alternatives. CONTENTS: The pharmacological treatment for fibromyalgia can be prescribed in monotherapy or combination of drugs, which comprises antidepressants, muscle relaxants, anticonvulsants, cannabinoids, opioids, N-methyl D-Aspartate antagonists, melatoninergic agonists, peptidergic substances among others. Non-pharmacological therapies include acupuncture, behavioral (or psychobehavioral) and psychological (or psychotherapy) interventions, physical activity programs, hyperbaric oxygen therapy, ozone therapy, transcranial magnetic stimulation, stretching exercises associated to low intravenous curare doses, among others. Treatment modalities are presented according to possible mechanisms of action, level of scientific evidence and recommendation. CONCLUSION: Fibromyalgia therapy should be individualized, and it does not aim the cure. Its objective is to reduce the subject’s suffering; provide function improvement and, as much as possible, the individual’s autonomy and quality of life. There is much in common in most approach recommendations, yet there are some divergence and changes as knowledge is acquired about a theme where consensus is far from being achieved.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Mediadores químicos pró-inflamatórios e substâncias algogênicas parecem se confundir pelo compartilhamento de suas ações e pelas interações no quadro doloroso e inflamatório. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre os principais mediadores químicos inflamatórios e situá-los na fisiopatologia da dor neuropática. CONTEÚDO: A inflamação é a resposta homeostática de tecidos vascularizados no sentido de remoção de agentes lesivos e restauro de suas funções normais. Doenças e lesões no sistema nervoso (central e/ou periférico) podem causar dor neuropática, e, também modificar a mediação nervosa do processo inflamatório. Nessas condições patológicas a dor pode ocorrer sem o vínculo restrito com estímulo reconhecidamente nocivo ou doloroso, assim como ocorrer quadro inflamatório sem o vínculo restrito com a presença de agentes lesivos e a necessidade de removê-los. Os mediadores químicos envolvidos na fisiopatologia da dor neuropática e da inflamação modulam o quadro de ambas. CONCLUSÃO: Os estudos sobre inflamação oferecem evidências para embasar a importância do papel dos seus mediadores químicos na patogênese da dor neuropática. Na sensibilização periférica e, também na central uma fronteira tênue entre a reversibilidade ou não do quadro neuropático pode ser respeitada ou ultrapassada pelas ações de mediadores inflamatórios.

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pro-inflammatory chemical mediators and algogenic substances seem to be confused by the sharing of their actions and by interactions in painful and inflammatory presentation. This study aimed at presenting a review of major inflammatory chemical mediators and place them in neuropathic pain pathophysiology. CONTENTS: Inflammation is the homeostatic response of vascularized tissues to remove harmful agents and restore their normal functions. Nervous system (central and/or peripheral) diseases and injuries may induce neuropathic pain and may also modify inflammatory process nervous mediation. In such pathological conditions, there might be pain without restrict link with admitedly harmful or painful stimuli, as well as there might be inflammation without restrict link with the presence of harmful agents and the need to remove them. Chemical mediators involved in neuropathic pain and inflammation pathophysiology modulate the presentation of both. CONCLUSION: Studies on inflammation offer evidences to support the important role of their chemical mediators in neuropathic pain pathogenesis. In peripheral and central sensitization, a thin borderline between reversibility or not of neuropathic pain may be respected or exceeded by inflammatory mediators actions.

RESUMO JUSTFICATIVA E OBJETIVOS: O sofrimento aliado à persistência e refratariedade da dor neuropática frequentemente leva seu portador a aceitar tratamentos invasivos. O controle da dor neuropática representa um desafio médico importante necessitando adoção de condutas e decisões baseadas, principalmente, em efetividade, riscos e custos. O escopo deste estudo foi a revisão desses aspectos relacionados aos principais procedimentos invasivos CONTEÚDO: São apresentados os principais procedimentos invasivos utilizados para o controle da dor neuropática. Inicialmente, os bloqueios anestésicos, classicamente reversíveis; depois as técnicas de neuromodulação invasiva que utilizam a aplicação de corrente elétrica e o campo magnético por ela gerado em alvos a serem estimulados, inibidos ou modificados, no sistema nervoso (central, periférico ou autônomo); e, finalmente, os procedimentos ablativos que incluem os métodos anestésicos que administram agentes neurolíticos ao invés de anestésicos, e, as neurocirurgias que utilizam métodos diversos de produção de lesões no sistema nervoso para o controle do desconforto doloroso neuropático. CONCLUSÃO: Os pacientes que se apresentam como candidatos a receberem indicações de procedimentos invasivos para controle de dores neuropáticas, possuem além do inerente à própria dor, sofrimento misto, que inclui a coleção de desilusões reiteradas a cada insucesso de tratamento. Possuem prognóstico reservado no que tange a plena cura, e, infelizmente, o alívio obtido com o tratamento invasivo, em geral, não atinge taxas persistentes e elevadas. Nessa situação tão adversa esses resultados parciais de redução da intensidade da dor original possam ser interpretados como aceitáveis desde que o impacto na qualidade de vida final seja positivo. Talvez, as raras exceções, recaiam sobre os bons resultados obtidos com as neuralgias típicas, idiopáticas/criptogenéticas, ironicamente, excluídas da interpretação mais rígida da nova classificação fisiopatológica das dores neuropáticas.

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Distress, allied to neuropathic pain persistence and its refractory nature, often leads patients to accept invasive procedures. Neuropathic pain control is a major medical challenge requiring approaches and decisions especially based on effectiveness, risks and costs. This study aimed at reviewing these aspects related to major invasive procedures. CONTENTS: Major invasive procedures to control neuropathic pain are presented. Initially, classically reversible anesthetic blocks; then invasive neuromodulation techniques using electric current application and the magnetic field generated by it becomes a target to be stimulated, inhibited or modified in the nervous system (central, peripheral or autonomic); and, finally, ablative procedures including anesthetic methods administering neurolytic agents rather than anesthetics and neurosurgeries using different methods to injure the nervous system to control painful neuropathic discomfort. CONCLUSION: Patients eligible to invasive procedures to control neuropathic pain have, in addition to pain itself, a mixed distress including the collection of repeated delusions at every treatment failure. They have reserved prognosis with regard to total cure and, unfortunately, relieve obtained with invasive treatment in general does not reach persistent and high rates. In such adverse situation, these partial results of decreasing original pain intensity may be interpreted as acceptable, provided the impact on final quality of life is positive. Maybe, the rare exceptions are good results obtained with typical idiopathic/cryptogenic neuralgias ironically excluded from the stricter interpretation of the new pathophysiologic classification of neuropathic pains.

Os danos à vida diária que a alteração cognitiva pode provocar motivaram a elaboração deste estudo, cujo objetivo foi analisar o impacto do tratamento da dor com opióides sobre a atenção. Os doentes foram divididos em grupos que recebiam (n=14) e não recebiam opióides (n=12). Foram feitas três entrevistas, utilizando-se o Trail Making Test e o Digit Span Test, que avaliam a atenção. Os grupos foram homogêneos nas variáveis sociodemográficas, dor e depressão; não foram homogêneos no índice de Karnofsky e no recebimento de analgésicos adjuvantes. Os doentes sem opióides tiveram melhor desempenho no Digit Span Test - ordem inversa, na segunda avaliação (p=0,29) e não foram observadas diferenças no Trail Making Test. As alterações observadas foram limitadas, mas, enquanto novos estudos não confirmem os achados, doentes, profissionais e cuidadores devem ser alertados dos possíveis efeitos deletérios dos opióides sobre a função cognitiva.

Cognitive impairment can negatively impact daily routine. This fact encouraged the elaboration of this study, which analyzed the impact of pain treatment with opioids on attention. Patients were divided into groups that were given (n=14) and were not given opioids (n=12). Three interviews were conducted to assess attention using the Trail Making Test and the Digit Span Test. The groups were homogeneous regarding socio-demographic variables, pain and depression; they were not homogeneous regarding the Karnofsky scale and the use of adjuvant analgesics. The patients in treatment without opioids had better performance in the Digit Span Test - reverse order, in the second assessment (p=0.29); no differences were observed on the Trail Making Test. The observed impairments were limited, but while new studies do not confirm the findings, patients, professionals and caregivers must be alert about the possible deleterious effects of opioids on the cognitive function.

Los daños a la vida diaria que la alteración cognoscitiva puede causar motivaron la elaboración de este estudio, cuyo objetivo fue analizar el impacto del tratamiento del dolor con los opioides en la atención. Los enfermos fueron divididos en grupos que recibieron (n=14) y no recibieron opioides (n=12). Fueron realizadas tres entrevistas utilizándose el Trail Making Test y el Digit Span Test, que evalúan la atención. Los grupos fueron homogéneos en las variables sociodemográficas, dolor y depresión; no fueron homogéneos en el índice de Karnofsky y en el suministro de analgésicos adyuvantes. Los pacientes sin opioides tuvieron mejor desempeño en el Digit Span Test - reverse order, en la segunda entrevista (p=0,29) y no se observaron diferencias en el Trail Making Test. Las alteraciones observadas fueron limitadas, sin embargo mientras nuevos estudios no confirmen los resultados, pacientes, profesionales y cuidadores deben ser alertados sobre los posibles efectos deletéreos de los opioides en la función cognoscitiva.

Cognitive impairment can negatively impact daily routine. This fact encouraged the elaboration of this study, which analyzed the impact of pain treatment with opioids on attention. Patients were divided into groups that were given (n=14) and were not given opioids (n=12). Three interviews were conducted to assess attention using the Trail Making Test and the Digit Span Test. The groups were homogeneous regarding socio-demographic variables, pain and depression; they were not homogeneous regarding the Karnofsky scale and the use of adjuvant analgesics. The patients in treatment without opioids had better performance in the Digit Span Test - reverse order, in the second assessment (p=0.29); no differences were observed on the Trail Making Test. The observed impairments were limited, but while new studies do not confirm the findings, patients, professionals and caregivers must be alert about the possible deleterious effects of opioids on the cognitive function.

Los daños a la vida diaria que la alteración cognoscitiva puede causar motivaron la elaboración de este estudio, cuyo objetivo fue analizar el impacto del tratamiento del dolor con los opioides en la atención. Los enfermos fueron divididos en grupos que recibieron (n=14) y no recibieron opioides (n=12). Fueron realizadas tres entrevistas utilizándose el Trail Making Test y el Digit Span Test, que evalúan la atención. Los grupos fueron homogéneos en las variables sociodemográficas, dolor y depresión; no fueron homogéneos en el índice de Karnofsky y en el suministro de analgésicos adyuvantes. Los pacientes sin opioides tuvieron mejor desempeño en el Digit Span Test - reverse order, en la segunda entrevista (p=0,29) y no se observaron diferencias en el Trail Making Test. Las alteraciones observadas fueron limitadas, sin embargo mientras nuevos estudios no confirmen los resultados, pacientes, profesionales y cuidadores deben ser alertados sobre los posibles efectos deletéreos de los opioides en la función cognoscitiva.

Os danos à vida diária que a alteração cognitiva pode provocar motivaram a elaboração deste estudo, cujo objetivo foi analisar o impacto do tratamento da dor com opióides sobre a atenção. Os doentes foram divididos em grupos que recebiam (n=14) e não recebiam opióides (n=12). Foram feitas três entrevistas, utilizando-se o Trail Making Test e o Digit Span Test, que avaliam a atenção. Os grupos foram homogêneos nas variáveis sociodemográficas, dor e depressão; não foram homogêneos no índice de Karnofsky e no recebimento de analgésicos adjuvantes. Os doentes sem opióides tiveram melhor desempenho no Digit Span Test - ordem inversa, na segunda avaliação (p=0,29) e não foram observadas diferenças no Trail Making Test. As alterações observadas foram limitadas, mas, enquanto novos estudos não confirmem os achados, doentes, profissionais e cuidadores devem ser alertados dos possíveis efeitos deletérios dos opióides sobre a função cognitiva.